レブラミド® (レナリドミド) 添付文書

レブラミド® (レナリドミド) 添付文書

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A レブラミドカプセル2.5mgは10カプセル/シートが1シート入った1箱10カプセル包装になります[1]

レブラミドカプセル5 mgは10カプセル/シートが1シート入った1箱10カプセル包装、または、10カプセル/シートが4シート入った1箱40カプセル包装と二つの包装形態があります[1]



A 長期保存試験、加速試験、苛酷試験(光)の結果、何れの測定項目も変化を認めませんでした[1]

「製剤の各種条件下における安定性」

レブラミドカプセル2.5mg

試験

保存条件

保存形態

保存期間

結果

長期保存試験

25℃/60% RH

PTPシート

36ヵ月

変化なし

加速試験

40℃/75%RH

6ヵ月

変化なし

苛酷試験(光)

白色蛍光灯

近紫外ランプ

シャーレ開放

総照度:120万lx・hr以上

総近紫外エネルギー:200W・hr/m2以上

変化なし

測定項目:性状(外観)、類縁物質、溶出性、定量

レブラミドカプセル5mg

試験

保存条件

保存形態

保存期間

結果

長期保存試験

25℃/60% RH

PTPシート

36ヵ月

変化なし

加速試験

40℃/75%RH

6ヵ月

変化なし

苛酷試験(光)

白色蛍光灯

近紫外ランプ

シャーレ開放

総照度:120万lx・hr以上

総近紫外エネルギー:

200W・hr/m2以上

変化なし

測定項目:性状(外観)、類縁物質、溶出性、定量



A 健康成人でのデータはありません。

参考情報として、ラットで組織分布を検討したデータ、アカゲザルで脳脊髄液(CSF)中のレナリドミド濃度をLC-MS/MS法で検討した報告があります。

・ラットおよびアカゲザルの結果[1]

<ラット>

白色ラット(雄)及び有色ラット(雄)に14C-レナリドミド150 mg/kgを単回経口投与し、定量的全身オートラジオグラフィーで組織分布を検討したところ、白色ラット及び有色ラットともに投与1時間後から7日目のいずれの時点でも脳での放射能濃度は定量限界(1.37又は1.41 mg eq./g組織)以下であった。

<アカゲザル>

アカゲザル(雄)3匹にレナリドミド20 mg(1.2~2 mg/kg)を単回経口投与し、血漿中及び脳脊髄液(CSF)中のレナリドミド濃度をLC-MS/MS法で検討したところ、1匹は検出限界以下*、2匹のCSF移行率**は、それぞれ11%であった。

* 検出範囲:3.82~1,928 mM

** CSF移行率:CSF AUCinf/血漿中AUCinf×100



A 

≪作用機序≫

レブラミドの有効成分であるレナリドミドは、サイトカイン産生調節作用、造血器腫瘍細胞に対する増殖抑制作用、血管新生阻害作用を有すると考えられています。

しかし、詳細な作用機序は解明されていません[2]

≪In vitro試験≫

18.2.1 種々のヒト多発性骨髄腫由来細胞株に対して増殖抑制作用を示し、その作用はデキサメタゾンとの併用で増強しました。

18.2.2 ヒト末梢血単核球におけるTNF-α、IL-1β、IL-6及びIL-12等の炎症性サイトカイン産生を阻害し、抗炎症性サイトカインIL-10の産生を促進しました。また、ヒトT細胞におけるIL-2産生及びIFN-γ産生を促進しました。

18.2.3 血管内皮細胞の遊走や微小血管の形成を抑制することにより血管新生を阻害しました。

18.2.4 5番染色体長腕部を欠失している造血器腫瘍細胞の増殖を抑制しました。また、CD34陽性造血幹細胞の分化誘導時に胎児ヘモグロビンの発現を促進しました。

18.2.5 ヒト成人T細胞白血病リンパ腫由来細胞株(HuT102)に対して増殖抑制作用を示しました。

18.2.6 ヒト濾胞性リンパ腫由来細胞株(DOHH-2及びRL)及びヒト脾辺縁帯リンパ腫由来細胞株(SLVL)に対して増殖抑制作用を示しました。また、レナリドミドとリツキシマブとの併用により、レナリドミド単独と比較して、濾胞性リンパ腫(FL)患者由来FL細胞に対する増殖抑制作用が増強しました。

≪In vivo試験≫

18.3.1 ヒト多発性骨髄腫由来細胞株(NCI-H929)を移植した重症複合免疫不全マウスにおいて、用量依存的な腫瘍増殖抑制作用を示しました。

18.3.2 ヒト成人T細胞白血病リンパ腫由来細胞株(HuT102)を移植した重症複合免疫不全マウスにおいて、用量依存的な腫瘍増殖抑制作用を示しました。


参考文献


  • 2) 添付文書

  • A 高脂肪食摂取後の投与によってAUC及びCmaxの低下が認められることから、レブラミドは高脂肪食摂取前後を避けて投与するよう、お願いいたします[3]

    <食事の影響>[1]

    健康成人17例にレナリドミド25 mgを高脂肪・高カロリー食[朝食:総カロリー1,033kcal(脂肪約61.8%)]の食後に経口投与したときのAUC、Cmaxは、空腹時に経口投与したときと比べてそれぞれ約20%、約50%低下し、tmaxは約1.6時間延長しました(外国人のデータ)。



    A[2]

    1. 血漿中濃度の推移

    <健康成人:単回投与>

    健康成人(日本人、n=7)に本剤3用量(5mg、10mg、20mg)を単回経口投与した時、血漿中未変化体濃度は投与約0.5~1時間後に最高値に達し、消失半減期(t1/2)は約2~3時間でした。

    グラフ

自動的に生成された説明

    健康成人(日本人)での単回投与時の血漿中レナリドミド濃度の推移

    健康成人(日本人)での単回投与時の薬物動態パラメータ(n=7)

    用量(mg)

    5

    10

    20

    Cmax(ng/mL)

    113±35

    227±46

    521±195

    AUC(ng・hr/mL)

    345±59

    727±115

    1,462±174

    tmax(hr)

    1.0(0.50, 2.5)

    1.0(0.50, 1.0)

    0.50(0.50, 1.5)

    t1/2(hr)

    2.28±0.48

    2.36±0.41

    2.24±0.42

    平均値(算術平均値)±SD。ただしtmaxは中央値(最小、最大)。

    <多発性骨髄腫患者:単回投与及び反復投与>

    再発又は難治性の日本人多発性骨髄腫患者に本剤10mg(n=3)、25mg(n=6)を単回投与及び反復投与した時、血漿中未変化体濃度は投与約0.5~1時間後に最高値に達し、消失半減期(t1/2)は約2~3時間でした。また、反復投与による蓄積性は認められませんでした。

    再発又は難治性の日本人多発性骨髄腫患者での単回投与及び反復投与時の薬物動態パラメータ

    レナリドミド10mg(n=3)

    レナリドミド25mg(n=6)

    単回投与時

    反復投与時

    単回投与時

    反復投与時

    Cmax(ng/mL)

    330±116

    316±69

    642±163

    721±109

    AUCτ(ng・hr/mL)

    1,063±300

    1,050±300

    2,835±1,059

    2,892±952

    tmax(hr)

    0.93(0.50, 1.0)

    0.5(0.45, 1.0)

    1.0(0.43, 2.0)

    0.97(0.45, 1.5)

    t1/2(hr)

    2.57±0.65

    2.45±0.42

    3.20±0.83

    3.26±1.02

    平均値(算術平均値)±SD。ただしtmaxは中央値(最小、最大)。

    <骨髄異形成症候群患者:単回投与及び反復投与>

    5番染色体長腕部q31q33欠失を有し低リスク又は中間-1リスクの骨髄異形成症候群による貧血症状を伴う日本人骨髄異形成症候群患者に本剤10mgを単回投与(n=6)及び反復投与(n=5)した時、血漿中未変化体濃度は投与2.5時間及び2.9時間後にそれぞれ最高値に達し、消失半減期(t1/2)はそれぞれ3.3時間及び3.7時間であった。また、反復投与による蓄積性は認められませんでした。

    日本人骨髄異形成症候群患者での単回投与及び反復投与時の薬物動態パラメータ

    レナリドミド10mg

    単回投与時

    (n=6)

    反復投与時

    (n=5)

    Cmax(ng/mL)

    145±56.0

    155±46.6

    AUCτ(ng・hr/mL)

    925±344

    936±355

    tmax(hr)

    2.52(1.00, 5.95)

    2.93(1.00, 4.00)

    t1/2(hr)

    3.33±0.81

    3.70±1.20

    平均値(算術平均値)±SD。ただしtmaxは中央値(最小、最大)。

    n=5

    <成人T細胞白血病リンパ腫患者:単回投与及び反復投与>

    再発又は再燃の日本人の成人T細胞白血病リンパ腫患者に本剤25mgを単回投与した時、血漿中未変化体濃度は投与約1時間後に最高値に達し、消失半減期(t1/2)は約3.5時間であった。また、反復投与による蓄積性は認められませんでした。

    再発又は再燃の日本人の成人T細胞白血病リンパ腫患者での単回投与及び反復投与時の薬物動態パラメータ

    コホート1/コホート2

    (25mg周期/連日)

    単回投与時

    (n=6)

    反復投与時

    (n=5)

    Cmax(ng/mL)

    503±80.8

    498±91.3

    AUCτ(ng・hr/mL)

    2,755±1,078

    2,868±1,033

    tmax(hr)

    1.06(0.92, 2.00)

    1.03(1.00, 2.17)

    t1/2(hr)

    3.51±1.04

    3.71±0.95

    平均値(算術平均値)±SD。ただしtmaxは中央値(最小、最大)。

    2. 血漿蛋白結合率

    レナリドミドの平均血漿蛋白結合率は約30%であった(外国人の成績)。

    3. 代謝、排泄

    In vitro試験ではレナリドミドはヒト肝ミクロソーム及び肝細胞のいずれでも酸化や抱合等の代謝は受けなかった。レナリドミドの代謝は未変化体での排泄がほとんどである。健康成人に[14C]レナリドミドを単回投与した時、投与量のおよそ82%の放射能が未変化体として尿中に排泄された(外国人の成績)。


    参考文献


  • 2) 添付文書

  • A レナリドミドの乳汁中への移行性は検討されておらず、安全性が確立していません[1]。 授乳中の女性には投与しないことが望ましいですが、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させてください[2]



    A レナリドミドの精液中への移行性が認められています。

    レナリドミドは精液中へ移行することから、投与終了4 週間後まで、性交渉を行う場合は極めて有効な避妊法の実施を徹底(男性は必ずコンドームを着用)させ、避妊を遵守していることを十分に確認してください。また、この期間中は妊婦との性交渉は行わせないでください[2]

    健康成人24例にレナリドミド25mgを1日1回4日間反復経口投与したとき、最終投与2時間後及び24時間後で精液中にレナリドミドが検出され、その平均濃度はそれぞれ478ng/mL、10.0ng/mLでした。また、精液中レナリドミド量(平均値)は2時間後1,379ng/射精、24時間後35.0ng/射精であり、それぞれ1日投与量25mgの0.0055%、0.00014%に相当しました。精液中のレナリドミドのほとんどは投与後24時間以内に消失し、最終投与から72時間後、168時間後では精液中のレナリドミドは検出限界以下でした。

    また、健康成人男性6例に放射能活性を有するレナリドミド25mg懸濁液(14C-レナリドミドと非標識レナリドミドの混合物)を単回経口投与して、10日間の尿、糞便、精液中の代謝物プロファイルを検討しました。その結果、レナリドミドの90.3%が尿中に排泄され、糞便中に3.6%、精液中に0.0059%排泄されました[1]



    A レブラミドはサリドマイド誘導体です。レブラミドはヒトにおいて催奇形性を有する可能性があるため、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、決して投与しないよう、お願いいたします[4]

    ヒトでの報告はありませんが、妊娠ラット(妊娠17日目、6週齢)に14C-レナリドミド150 mg/kgを単回経口投与し、定量的全身オートラジオグラフィーで組織分布を検討したところ、胎児組織における放射能濃度は、脳を除き、母動物の組織内濃度よりも概して低いという結果でした[1]

    テーブル

自動的に生成された説明


    A 用法及び用量は以下の通りです[2]

    ・多発性骨髄腫

    デキサメタゾンとの併用において、通常、成人にはレナリドミドとして1日1回25mgを21日間連日経口投与した後、7日間休薬します。これを1サイクルとして投与を繰り返します。なお、患者の状態により適宜減量してください。

    ・5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群

    通常、成人にはレナリドミドとして1日1回10mgを21日間連日経口投与した後、7日間休薬します。これを1サイクルとして投与を繰り返します。なお、患者の状態により適宜減量してください。

    ・再発又は難治性の成人T細胞白血病リンパ腫

    通常、成人にはレナリドミドとして1日1回25mgを連日経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量してください。

    ・再発又は難治性の濾胞性リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫

    リツキシマブ(遺伝子組換え)との併用において、通常、成人にはレナリドミドとして1日1回20mgを21日間連日経口投与した後、7日間休薬します。これを1サイクルとして最大12サイクルまで投与を繰り返します。なお、患者の状態により適宜減量してください。

    ≪用法及び用量に関連する注意≫

    <効能共通>

    7.1 腎機能障害患者では、レブラミドの血中濃度が上昇することが報告されているため、投与量及び投与間隔の調節を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意してください。[添付文書9.2、16.6.1参照]

    7.2 高脂肪食摂取後の投与によってAUC及びCmaxの低下が認められることから、レブラミドは高脂肪食摂取前後を避けて投与することが望ましいです。[添付文書16.2.1参照]

    7.3 血小板減少又は好中球減少を除くGrade3又は4の副作用(GradeはCTCAEに基づく)が発現した場合には、レブラミドの休薬か中止を考慮してください。投与の再開は、患者の状態に応じて判断してください。

    <多発性骨髄腫>

    7.4 レブラミドを含むがん化学療法は、添付文書「17.臨床成績」の項の内容、特に、用法・用量を十分に理解した上で行ってください。

    7.5 レブラミド単独投与での有効性及び安全性は確立していません。

    7.6 血小板減少又は好中球減少が発現した場合には、下表を参照しレブラミドの休薬等を考慮してください。[添付文書8.2、9.1.2、11.1.3参照]

    テーブル

自動的に生成された説明

    テーブル

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    <5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群>

    7.7 血小板減少又は好中球減少が発現した場合には、下表を参照しレブラミドの休薬等を考慮してください。[添付文書8.2、9.1.2、11.1.3参照]

    テーブル

自動的に生成された説明

    <再発又は難治性の成人T細胞白血病リンパ腫>

    7.8 レブラミドと他の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していません。

    7.9 血小板減少又は好中球減少が発現した場合には、下表を参照しレブラミドの休薬等を考慮してください。[添付文書8.2、9.1.2、11.1.3参照]

    テーブル

自動的に生成された説明

    テーブル

自動的に生成された説明

    <再発又は難治性の濾胞性リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫>

    7.10 ツキシマブ(遺伝子組換え)の投与に際しては、添付文書「17.臨床成績」の項の内容、特に用法・用量を十分に理解した上で投与してください。

    7.11 小板減少又は好中球減少が発現した場合には、下表を参照しレブラミドの休薬等を考慮してください。[添付文書8.2、9.1.2、11.1.3参照]