A　

適正使用ガイドP16~18 「別添 1. 臨床試験における副作用発現状況 注射部位反応」の記載より[1]。

MedDRA（ver25.0）

Grade判定は、NCI CTCAE規準に基づく（ver4.03）

※ 治験薬の投与開始以降、最終投与日から42日後までに発現した治験薬との関連性が疑われる有害事象及び、以降時期を問わず発現した治験薬との関連性が疑われる重篤な有害事象

MedDRA（ver25.0）

Grade判定は、NCI CTCAE規準に基づく（ver4.03）

※ 治験薬の投与開始以降、最終投与日から42日後までに発現した治験薬との関連性が疑われる有害事象及び、以降時期を問わず発現した治験薬との関連性が疑われる重篤な有害事象

MedDRA（ver23.0）

Grade判定は、NCI CTCAE規準に基づく（ver4.0）

※ 治験薬の投与開始以降、最終投与日から42日後までに発現した治験薬との関連性が疑われる有害事象

別添

注射部位は上腕部、大腿部又は腹部を選び、同一箇所へ繰り返し注射することは避けること。また、1回につき1.2mLを超えて投与する場合には、同程度の投与量に分けてシリンジに取り、部位を変えて投与すること。複数回に分けて投与する場合、投与毎に新しい注射針及びシリンジを使用すること。

適正使用ガイド P10~11. 「3. （3）調整・投与方法」より[1]。

赤血球輸血依存^注6）で、赤血球造血刺激因子製剤に対して不応、不耐容又は不適格で、RS陽性^注7）の、IPSS-Rによるリスク分類のVery low、Low又はIntermediateに分類される骨髄異形成症候群^注8）［WHO分類改訂第4版（2017年）において定義される環状鉄芽球と血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍に該当する患者を含む］患者229例を対象に、プラセボを対照として、本剤の有効性及び安全性を検討した。本剤1.0mg/kg又はプラセボを3週間間隔で皮下投与し、赤血球輸血量の変化^注9）等に基づいて0.45～1.75mg/kgの3週間間隔投与の範囲で調節可能とした^注10）。主要評価項目である24週間以内に連続8週間以上の赤血球輸血非依存（赤血球輸血を必要としない状態）を達成した患者の割合［95%信頼区間］は、本剤群で37.9%［30.2,46.1］（58/153例）、プラセボ群で13.2%［6.5, 22.9］（10/76例）であり、本剤はプラセボに対して統計学的に有意な改善を示した［共通リスク差（95%信頼区間）24.6（14.5, 34.6）、p<0.0001（Cochran-Mantel-Haenszel検定）］（2018年5月8日データカットオフ）。

副作用発現頻度は、本剤群で46.4%（71/153例）であった。主な副作用は、悪心7.2%（11/153例）、疲労5.9%（9/153例）、筋肉痛5.2%（8/153例）、頭痛4.6%（7/153例）、ALT増加3.9%（6/153例）及び下痢3.3%（5/153例）であった。［5.2参照］

注6）無作為化前16週間において、①平均赤血球輸血量が8週間あたり2単位以上、②連続8週間無輸血の期間がないこと、及び③赤血球輸血前7日以内のヘモグロビン濃度が10.0g/dL以下を満たす患者を対象とした。

注7）骨髄中のRSが赤血球前駆細胞の15%以上（ただし、SF3B1遺伝子変異を有する場合は骨髄中のRSが赤血球前駆細胞の5%以上）の場合をRS陽性、それ以外の場合をRS陰性と定義した。

注8）5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群患者は除外した。

注9）直近の6週間で1単位以上の赤血球輸血を実施した場合等は増量し、ヘモグロビン濃度が11.5g/dL以上の場合は、11g/dL以下になるまで休薬、ヘモグロビン濃度が3週間で2g/dL以上の上昇を認めた場合等は減量した。

注10）増量は2回目投与以降に実施可能とし、1.33、1.75mg/kgの順で漸増することとした。

赤血球輸血依存^注6）で、赤血球造血刺激因子製剤に対して不応、不耐容又は不適格で、RS陽性^注7）の、IPSS-Rによるリスク分類のVery low、Low又はIntermediateに分類される骨髄異形成症候群^注8）［WHO分類改訂第4版（2017年）において定義される環状鉄芽球と血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍に該当する患者を含む］患者229例を対象に、プラセボを対照として、本剤の有効性及び安全性を検討した。本剤1.0mg/kg又はプラセボを3週間間隔で皮下投与し、赤血球輸血量の変化^注9）等に基づいて0.45～1.75mg/kgの3週間間隔投与の範囲で調節可能とした^注10）。主要評価項目である24週間以内に連続8週間以上の赤血球輸血非依存（赤血球輸血を必要としない状態）を達成した患者の割合［95%信頼区間］は、本剤群で37.9%［30.2,46.1］（58/153例）、プラセボ群で13.2%［6.5, 22.9］（10/76例）であり、本剤はプラセボに対して統計学的に有意な改善を示した［共通リスク差（95%信頼区間）24.6（14.5, 34.6）、p<0.0001（Cochran-Mantel-Haenszel検定）］（2018年5月8日データカットオフ）。

副作用発現頻度は、本剤群で46.4%（71/153例）であった。主な副作用は、悪心7.2%（11/153例）、疲労5.9%（9/153例）、筋肉痛5.2%（8/153例）、頭痛4.6%（7/153例）、ALT増加3.9%（6/153例）及び下痢3.3%（5/153例）であった。［5.2参照］

注6）無作為化前16週間において、①平均赤血球輸血量が8週間あたり2単位以上、②連続8週間無輸血の期間がないこと、及び③赤血球輸血前7日以内のヘモグロビン濃度が10.0g/dL以下を満たす患者を対象とした。

注7）骨髄中のRSが赤血球前駆細胞の15%以上（ただし、SF3B1遺伝子変異を有する場合は骨髄中のRSが赤血球前駆細胞の5%以上）の場合をRS陽性、それ以外の場合をRS陰性と定義した。

注8）5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群患者は除外した。

注9）直近の6週間で1単位以上の赤血球輸血を実施した場合等は増量し、ヘモグロビン濃度が11.5g/dL以上の場合は、11g/dL以下になるまで休薬、ヘモグロビン濃度が3週間で2g/dL以上の上昇を認めた場合等は減量した。

注10）増量は2回目投与以降に実施可能とし、1.33、1.75mg/kgの順で漸増することとした。

溶解後やむを得ず保存する場合は、常温又は2～8℃で保存し、常温で保存する場合は8時間以内、2～8℃で保存する場合は24時間以内に使用すること。2～8℃で保存する場合、投与の15～30分前に冷蔵庫から取り出し、室温に戻す。溶解液は凍結させないこと。

・インタビューフォームP12 「Ⅲ. 2. 有効成分の各種条件下における安定性」より²。

・インタビューフォームP14「Ⅳ. 6. 製剤の各種条件下における安定性」より[2]。